肝移植术再灌注综合征的防治

肝移植已成为至今治疗终末期肝病首选的措施。但由于肝移植病人病情重、手术创伤大、时间长，围术期病理生理变化复杂，因此肝移植麻醉管理仍面临诸多特殊性和危险性。其中血流动力学的剧烈波动，尤其再灌注综合征（Reperfusion syndrome, RPS）发生，是影响肝移植手术成败和患者安全的关键因素之一[1]。故本文就肝移植术再灌注综合征发生诱因和防治措施作一概述。
一、再灌注综合征的诊断和发生率
Aggarwal等[2] 于1987年首先提出，原位肝移植术中移植肝恢复血流后，血流动力学立即发生一系列急骤变化，表现为平均动脉压（MAP）和外周血管阻力（SVR）降低，平均肺动脉压（MPAP）、肺毛细血管楔压（PCWP）和中心静脉压（CVP）升高等，且这种血流动力学不稳定状态可持续30min以上，通常需给予心血管活性药物支持。由此，再灌注综合征的诊断标准：原位肝移植术中，移植肝开始再灌注最初5min内，MAP降低超过基础值的30%，并且持续最少1min[3]。
为了避免病人之间个体差异的影响，Millis等[4]于1997年通过计算MAP曲线下百分比（AUC）作为PRS诊断标准，即原位肝移植术中，移植肝再灌注最初5min内MAP %AUC降低超过30%，称之为PRS。也有学者以MAP绝对值作为诊断PRS的标准，如新肝移植再灌注最初1min或5min内，MAP<60mmHg，被示为PRS。
由于PRS诊断标准不一，因此文献报告PRS的发生率差异也较大。Aggarwal等[2]报告PRS的发生率为30%。以Millis等[4]为诊断标准，PRS的发生率为43%，也有其它的文献报告PRS的发生率为7%-57%[5]。
二、再灌注综合征诱因和机制
原位肝移植术中开放门静脉后，并发PRS的诱因众多，机制复杂，既与患者术前全身状况和心血管系统功能相关，也与术中机体内环境变化有关，需综合分析和考虑[1]。
1．术前心血管系统功能：由于大多数终末期肝病病人都处于一种高动力性循环功能状态，典型的表现为心指数（CI）增加和SVR降低[5]，因此，术前改善心血管储备功能至关重要。尤其需要强调的是，射血分数一旦低于50%，就预示心肌功能异常，发生PRS的危险性明显增加。
2．低温、代酸、高血钾：Aggarwat等[6]认为，供肝移植术中开放门静脉后，低温、酸性和含高钾的血液快速进入体循环回流至心脏，是发生RPS的最初原因。因为体温迅速降至32℃以下，血钾急剧升至7.0mmol/L，均会抑制心肌的收缩性及心脏传导。临床研究表明，在无肝期RPS组血钾水平明显升高，而非RPS组血钾水平维持基本正常；开放门静脉再灌注后，所有病人血钾水平均明显升高，尤其是RPS组升高更明显，达4.5-6.0mmol/L。但有22%的非PRS病人，血钾水平也大于5.5mmol/L，说明高血钾并不是发生RPS的唯一原因[6]。
3．快速血流回流：肝移植术中门静脉开放后快速大量血流回流，亦是并发PRS的原因之一。Chemla D等[7]报告，并发PRS的诱因，除高血钾，低温，酸血症和低钙外，静脉开放血流快速回流，使右心室前负荷急剧增加，导致左心极度牵拉，使MAP降低；此外，由于肺容量超载，引起PAP和PCWP升高，导致右心衰竭[6]。
4．内源性物质释放：进一步研究认为，内源性毒性物和某些血管活性物质的释放，可影响心肌收缩力、血管紧张性和血压，严重者可致心跳骤停[9]。这些物质包括血小板激活因子、氧自由基、缓激肽和5-羟色胺等[10]。
Martin等[11] 研究认为，具有明显舒血管作用的NO，在RPS的发生中起重要作用。原位肝移植术中，NO代谢产物硝酸盐和亚硝酸盐水平明显升高，血浆中硝酸盐和亚硝酸盐水平与开放血流最初15min的CI之间存在明显相关性。门静脉开放再灌注后肺循环（PVR和MPAP）变化，也与环鸟苷酸（CGMP）水平相关。另外，研究显示RPS发生与移植肝恢复血流后循环血中细胞因子水平（TNF-α，IL-1β，IL-6和IL-8）升高相关。
5．其它：低血钙也是诱发心室收缩功能障碍，CI减少，导致循环不稳定的原因之一[9]。引起SVR降低另一可能原因是终末期肝病致交感-肾上腺素能反应系统敏感性下降，使血管舒缩反应减退。
三、RPS预防和治疗
原位肝移植术中，由于各种诱因可并发血流动力学急剧变化，出现PRS，严重者威胁病人的生命。因此，有效地预防和治疗PRS显得尤为重要。
1．预测RPS发生机率：Martinez等[13]认为术中试行阻断下腔静脉，观察血流动力学变化，可以预测RPS发生可能性。研究表明，阻闭下腔静脉后10min，如果CI、SVR1和MAP分别较阻闭前减少<50%、增加>50%和下降<30%，提示患者血管紧张性及周围血管反应性良好，不易发生RPS；反之，开放门静脉再灌注后，发生RPS可能性增加。
2．积极调整酸碱和电解质平衡：开放门静脉恢复肝血流后，移植肝和下腹部肠道等缺血脏器组织释放物和代谢产物，大量进入体循环，造成酸碱失衡和电解质紊乱，高血钾症和代谢性酸血症最为常见。因此，无肝期（即开放前）尽量维持可耐受的低血钾状态（3.0mmol/L）和正常的血清游离钙及BE(>-3mmol/L)，以缓冲开放后对机体的影响。
在这期间避免快速大量输注库血。根据检测结果，应及时、积极补充钙剂和碳酸氢钠，以防止再灌注后因低血钙、高血钾和酸血症等诱发PRS[9]。
3．容量治疗：无肝期的出血，应及时补充予以纠正，防止有效循环血量不足延续至门静脉，肝上、下腔静脉开放，加剧对再灌注期血流动力学变化。因此，在HR、BP、CVP和CO等各项监测指标的指导下，维持充足的血容量，并避免因开放冲洗，吻合口出血引起的循环波动。新一代羟乙基淀粉（万汶130/0.4）、人体白蛋白和血浆均具有可靠的扩容效应，可依据血浆白蛋白水平和凝血功能等情况酌情选用[3]。但对短暂可逆的相对低血容量，一般不主张过量输入溶液。
4．冲洗供肝再灌注：应用人体白蛋白或羟乙基淀粉（万汶）500-1000ml和自体门静脉血，冲洗供肝中的保存液和代谢产物等，既可避免一过性高钾发生，又可减少各种代谢有害物质（缓激肽、血栓素A2、白三烯和氨等）和防止低温血液回流对心脏的影响，有助于维持循环的稳定，避免PRS的发生。需要注意采用自体门静脉血冲洗，要防止由此引起的低血容对循环的影响，为此，应保证在开放前补充足够的血容量[14]。
5．血管活性药物应用：在开放大血管，再灌注供肝即刻，经常为出现短暂低血压，这多与周围血管阻力降低有关，需应用血管活性药物纠正，维持循环稳定。静脉泵注小剂量多巴胺3-5μg/kgmin，被认为除支持心功能，稳定循环外，还有激动多巴胺受体，扩张肾血管，增加肾血流和肾小球滤过率，因此，仍普遍应用[3]。针对外周血管阻力降低的低血压，应用去甲肾上腺素对维持循环稳定，增强心肌收缩力更有效；此外，还可阻断不利的动静脉交通支开放，增大组织血管的氧供。当收缩压下降>20%，单次静注去甲肾上腺素10-20μg则可有效；且认为去甲肾上腺素0.2μg/kgmin静注，有改善肾功能的作用[15]。值得注意的是，若酸血症未得到纠正，则机体对血管活性药的反应会减弱，故须及时纠正酸血症。
6．预防低体温：术中持续监测鼻咽温或中心血温，加强采取保温措施。患者后背部、四肢应有保暖流设备，输注的容液均应加温处理，体腔热盐水冲洗确保患者鼻咽温维持在36.5℃左右，抵御开放再灌注瞬间低温对心脏的影响[3]。
7．其它：经典式肝移植术中行静脉- 静脉转流（VVB）虽对维持无肝前期的循环稳定有一定作用，但对无肝后期和背驮式肝移植术，VVB对减少血管活性药用量，维持循环稳定并没有差异[16]，因此， VVB的应用逐渐减少。抑肽酶具有抗血清酶活性作用，减少出血和高纤维蛋白溶解；同时还可抗激肽释放酶的活性，减少缓激肽的释放，因此，预防性应用抑肽酶100KI μ/ml，有助于维持循环稳定，减少血管活性药用量[17]。一旦发生心跳骤停或严重心率减慢30-50次/min，则应当机立断，立即行膈下心脏按压，待冷灌注液和其它各种对心脏刺激因素消除后，心脏多能很快复跳。
总之，肝移植麻醉处理关键在于预防，大血管开放再灌注开始前后严密监控关注各项监测指标，积极调整机休内环境，纠正酸碱平衡和电解质紊乱，充分保温，适当扩容和主动应用血管活性药物，并与外科医生密切合作，可有效减少PRS发生率及严重程度，避免心跳骤停的发生。