肝移植术后神经系统并发症的研究进展

肝移植手术是治疗终末期肝病的重要手段，近些年来, 在病人的选择、手术技巧、免疫抑制治疗方案等方面已有明显的进展。然而并发症仍不断发生, 移植后神经系统的并发症发生率高达13%～ 47%[1]，是造成肝移植术后患者死亡的主要原因之一。它的各种临床表现包括严重的脑病、局部的神经系统异常、癫痫发作及神经肌肉失调等。

1.肝移植术后脑病
脑病在最常见的肝移植术后神经系统并发症，有报道显示，超过80%的接收肝脏移植手术后的病人存在不同程度的脑病[2]。这些症状是典型的，但不是特有的，其中约70 %发生在术后2周以内,通常持续时间为数天,部分患者发病超过1周以上[3,4]。
1.1 肝移植术后脑病的诊断标准
患者肝移植术后与术前比较,如出现显著头痛、构音困难、小脑共济失调、精神症状(如情绪不稳、焦虑、抑郁、谵妄、神志恍惚及被害妄想等) 、锥体外系症状(如震颤等) 、重者出现幻觉、抽搐甚至昏迷者,经神经内科医师会诊并排除癫痫、脑血管病、颅内感染、周围神经病及锥体外系疾病,均诊断为肝移植术后脑病。如手术前已伴有肝性脑病且术后神经精神系统症状较术前未明显改善者不纳入肝移植术后脑病的诊断[5]。
1.2 肝移植术后脑病的原因
肝移植术后脑病的发病机制尚不清楚,目前普遍认为是综合因素的结果[1]。可能的原因有以下几点。
（1）基础疾病和术前病情。由于术前肝功能极度衰竭,特别是慢性重型肝炎及二次肝移植患者,肝脏已不能维持基本的合成与代谢功能,机体代谢与内环境严重紊乱,加上各种危及生命
的并发症,在缺乏有效的调理情况下紧急进行手术,术后短期内代谢和内分泌紊乱得不到纠正,因此较易发生各种并发症。(2) 代谢与内环境紊乱。肝功能失代偿期的患者大都存在严重代谢与内分泌紊乱;特别是合并肝性脑病的患者,体内有害物质大量积聚,如合并呼吸系统、中枢神经系统等的严重感染,也可导致缺氧、败血症、酸碱中毒以及电解质的紊乱,均可对中枢神经产生不同程度的损害[7]。(3) 血流动力学的影响。因术中大量出血、输液或下腔静脉阻断引起的血压大范围波动可能引起脑组织缺血、缺氧,产生不利影响,同时由于血压波动后肾脏有效血流灌注减少,会对术后肾功能产生损害。此外术中大量出血后,大量输液对心肺功能均有不同程度的影响,重者甚至会发生急性肺水肿,机体缺氧形成恶性循环,也是脑病发生的诱导因素之一[8]。(4) 术后肾功能衰竭。术后早期急性肾功能衰竭主要与手术中血流动力学波动有关。术中在肾静脉水平上方钳夹完全或部分阻断下腔静脉时,肾静脉压增高,由此而引起的肾灌注压的降低可能导致肾脏低灌注和急性肾小管坏死。原有的严重肝脏疾病引起的血流动力学变化也可能加重该期的肾低灌注损伤,因此,如果术前已有肾功能衰竭,术后可能进一步加重。肾功能衰竭可引起药物的代谢障碍,对术后调整造成极大困难。如不能及时纠正,可以出现酸中毒、电解质紊乱等严重并发症,导致恶性循环,从而加重对中枢神经系统的不利影响[9]。（5）此外,文献报道术后服用免疫抑制剂如环孢素及FK506 等药物均可对中枢神经产生损害,也有学者分析此类药物在血中浓度与术后并发症的关系后指出,这些药物只是一种诱发因素,可在中枢神经受损的基础上起到加重的作用[1,2,10]。糖皮质激素也可通过直接毒性作用或诱导免疫抑制状态，导致神经精神并发症的发生，并与钙调神经磷酸酶抑制剂有协同作用。最常见的并发症是肌病及行为异常，肌性功能障碍是亚急性的，最初影响近端下肢。行为问题出现很突然，包括混乱、发狂等。调整药物通常能去除其反应，症状大多是自限性的，轻微的只需要观察，严重的神经精神并发症可以对症处理。

2. 癫痫发作
癫痫发作在肝移植术后神经系统并发症中居于第二位，发生率高达36%～ 42% [2], 它可以发生于移植后任何时间, 最常见是术后一周内。确定癫痫发作的原因非常困难, 因为肝移植受体可能存在多种能导致癫痫发作的因素, 这些因素包括: 电解质紊乱(低钠、低钙、低镁血症)、高血糖、脑梗塞、颅内出血、缺氧或低氧性脑病、全身性感染、药物中毒、先前有癫痫发作病史等。其中最常见原因是环孢霉素中毒, 当血清中环孢霉素浓度大于1ug/ml，就能引起癫痫发作[11]；另外, 一些因素包括低镁血症、低胆固醇血症及类固醇的作用, 能诱发环孢霉素导致的癫痫发作。如果存在这些因素, 较低水平的环孢霉素浓度也能引起癫痫发作。通常在停用环孢霉素或环孢霉素浓度减低时, 癫痫发作也停止。对癫痫发作的病人进行临床观察和检查非常重要[12]。EEG 是对这类病人进行诊断和随访的主要手段,脑部CT、MR I 和血管造影用以评估有无脑部其它并发症，实验室检查也相当重要, 出现癫痫发作时立即检查血清电解质、血糖、血小板、出血和凝血时间、环孢霉素浓度。必要时行脑脊液检查以排除神经系统的感染。

3．脑血管意外
肝移植术后脑血管意外表现为颅内出血和脑梗塞。颅内出血可发生于脑实质、蛛网膜下腔和硬脑膜外。Ferreiro 等报道17% 的病人(9/53) 有颅内出血并发症, 4 例是大脑及小脑巨大血肿, 3 例是硬脑膜外血肿, 2 例是蛛网膜下血肿[13]。颅内出血的原因常常是继发于: 凝血机制的障碍、高血压和全身性感染。凝血机制的障碍通常同血小板减少有关, 而血小板减少可能是由于脾肿大及血小板在移植物内沉积引起。此外,手术后前几天许多病人存在纤溶亢进，, 但是供肝功能好转后纤溶作用可以消退。高血压是肝移植术后的一个常见问题。由于一些因素的关系, 它常在术后立即出现[14]。围手术期、紧张情绪、液体量超负荷、心脏高排出和服用一些药物如类固醇、环孢霉素和FK506 等都会发生高血压。全身性感染与多种因素, 特别是同免疫抑制剂的应用有关。已有报道, 曲霉菌、弓形虫和致病力强的细菌能导致颅内动脉壁的感染, 产生假性动脉瘤, 从而引发颅内出血。术中大量输血的肝移植受体, 术后具有并发颅内出血的高度危险性。其原因在于术中大量输血导致病人体内血小板减少, 出血和凝血时间延长, 从而并发颅内出血。
脑梗塞发生同脑缺血及颅内灌注减少有关。最常见是海马回缺血(hippocampal neuronal ischemia) 伴或不伴有髓质坏死。多部位梗塞被认为是栓子栓塞的结果, 但是通过尸检未能发现栓子的来源[13]。
头颅CT 和MR I 是诊断颅内出血及脑梗塞的主要手段。在一些脑缺血病例, 病人已出现进行性抑制,但是CT 检查正常, 这时脑电图检查能提供有价值的信息, 显示同脑皮质坏死相关的外侧周期性的突发性的放电。脑血管造影对于一些病例也有很好的诊断价值。

4．神经系统感染
移植后中枢神经系统感染的发生率大约为10%[2]，与长期免疫状态低下有关。神经系统感染可以继发于脑出血或全身性的感染，也可以单独发生。在脑出血患者中，肠球菌和假丝酵母常常可以在脑脊液及血液中检测到，而这又导致全身性的感染。曲霉素也是神经系统感染的重要致病菌之一。另外，据报道，巨细胞病毒感染是肝移植术后病人出现神经功能紊乱的重要原因之一。Power C在一个27例肝移植术后死亡病人尸检报告中，报道其中93%的患者存在神经系统功能不良，其中89%在脑组织中用免疫组化的方法检测到巨细胞病毒[15]。

5 展望
肝移植手术是治疗终末期肝病的重要方法，也是唯一可以彻底根治的方法，目前我们肝移植手术，无论从手术方法，围术期监护治疗方面都有了迅速的发展。但肝移植术后神经系统并发症的发展率仍然很高，病因也不确定，严重影响了患者的预后和生存质量，在这方面我们还要在机制研究和临床治疗中，努力探索，找到更好的解决方案。