肝移植术后急性肾功能衰竭的发生率及危险因素分析

随着手术技术、免疫抑制剂、围手术期麻醉及ICU管理水平的提高，肝移植手术已由过去的实验性手术成为目前治疗终末期肝病的最有效及成熟的治疗方法。然而肝移植术后急性肾功能衰竭（acute renal failure，ARF）仍然是肝移植术后常见且严重的并发症，其发生率在8.3－87％[1－14,25 ]，与肝移植患者术后晚期终末期肾病及术后死亡率密切相关，是影响肝移植手术成功的重要因素。ARF不仅增加术后感染、出血的危险还增加机械通气时间、ICU住院时间、整个住院时间及整个的医疗费用[1] 因此全面深入了解肝移植术后ARF发生的危险因素，采取有效的措施防治，对提高肝移植手术的远期疗效有着重要的意义。
一．肝移植术后急性肾功能衰竭的定义及诊断标准
急性肾功能衰竭（ARF）是指由于各种原因导致肾小球滤过率（GFR）在短时间内（几小时至数天内）急剧下降，导致氮质血症、水电解质、酸碱平衡紊乱，可伴有或不伴有少尿的表现的临床征候群[ 2]。而目前世界上还缺乏对于肝移植术后急性肾功能衰竭统一的定义及诊断标准，大多数的研究学者以血肌酐水平来作为诊断急性肾功能衰竭的依据，比较有代表性的是Rimola 等[3 ]的标准:对于术前肾功能正常者,术后血肌酐(Cr) ≥132μmol/ L 和(或)血尿素氮(BUN) ≥18 mmol/ L ;对于术前肾功能异常者,术后血Cr 和(或) BUN 增加基础值的50 %以上,可诊断为肝移植相关性肾功能衰竭(renal failure associated with LT)，而最近O'Riordan A等[1]认为以急性肾衰透析生存质量指南（Acute Dialysis Quality Initiative，ADQI）的RIFLE标准定义肝移植术后的急性肾衰是一种值得推广的方法，其将急性肾功能障碍程度由轻到重分为危险（R），损害（I），衰竭（F）三个等级以及两种临床结局（L，E）：R（risk of renal disfunction）:Scr升高≥50%基础值, I(acute renal injury):Scr升高≥100%基础值,F(acute renal failure):Scr升高≥200%基础值,L(loss of renal function ):肾功能丧失;E（end stage renal disease）:终末期肾脏病; 韩国S.G..Kim等[ 5]则用Cockcroft-Gault 公式计算肌酐清除率（Ccr，ml/min）来划分急性肾衰及程度：以60 ≤ Ccr < 90为轻度,以 30 ≤Ccr < 60为中度，Ccr < 30为重度。有的学者则直接将术后需要肾脏替代治疗（RRT）或者联合所测的GFR、Ccr、Scr等指标作为诊断ARF的标准[6 .9.10.13]。
二．肝移植术后急性肾功能衰竭的发生率及与预后的关系
从各移植中心的报道来看，肝移植术后急性肾功能衰竭(ARF)的发生率在8.3－87％之间[1-14,25 ]，国内报道在13.3%-72.2%之间[15-24 ]，差异如此大主要是由于目前世界上对于肝移植术后ARF缺乏统一的诊断标准，而且各研究中心用于诊断肝移植术后ARF的标准不同且观察患者的时段也有所不同。近年来国内外关于肝移植术后ARF发生率的主要文献统计如下表1、2。
表1 肝移植术后ARF的发生率（国外）

作者	时间(年)	病例数	ARF发生率	诊断标准
O'Riordan A^[1]	2007	359	25.7%,	RIFLE标准
Junge G^{[7 ]}	2006	1352	12％	术后1周内的sCr＞2.5mg/dl或GFR下降超过50％
Faenza S^{[6 ]}	2006	240	8.3%	术后需RRT
Guitard J^{[8 ]}	2006	94	22.3%	RIFLE标准
Kim SG^{[5 ]}	2004	62	87%	Ccr < 90 mL/min
Paramesh AS^{[ 9]}	2004	1602	22％	术后30天内需RRT
Sanchez EQ^{[10 ]}	2004	724	12%	术后需RRT
Velidedeoglu E^{[11 ]}	2004	181	39.2％	术后1周内scr≥1.5mg/dL
Lima EQ^[12]	2003	92	61%	术后30天内sCr＞2mg/dl
F.J.Gainza^{[ 13]}	2002	251	46％、31％、24％	scr≥1.5mg/dL、1.8mg/dL、2mg/ dL or需RRT
J .B.Cabezuelo^[14]	2002	162	12%	术后1周内scr≥1.5mg/dL

表2 肝移植术后ARF的发生率（国内）

作者	时间（年）	病例数	ARF发生率	诊断标准
魏永刚等^{[15 ]}	2006	87	28.1％	术后30天内按Rimola A^[3]的诊断标准
高　冰等^[16]	2006	132	37.9％	按Rimola A^[3]的诊断标准
沈中阳等^{[17 ]}	2006	100	40％	术后即刻Rimola A^[3]的诊断标准
叶正青等^{[18 ]}	2006	18	72.2％	术后12 h scr≥1.5mg/dL
阎青等^{[19 ]}	2006	30	13.3％	术后1周内按Rimola A^[3]的诊断标准
孙涛等^{[20 ]}	2005	62	37.1%	尿量<400 ml/ d 、scr≥200μmol/ L
朱凤雪等^[21]	2005	92	31.5％
黄桂连等^[22]	2005	563	18.2％	BUN > 10μmol/ L 或(和) Cr > 133μmol/ L
王健等^{[23 ]}	2005	55	43.6%	术后3天血cr≥1.5mg/dL
祝胜美等^{[ 24]}	2003	62	25.8%	术后12h血cr≥1.5mg/dL

肝移植术后ARF一般发生于术后早期，大部分研究认为肝移植术后ARF预后较差，尤其是需要行RRT治疗的患者，与术后死亡率及终末期肾病的发生密切相关。肝移植术后ARF比非ARF其死亡率是41％比5％，肝移植术后需要RRT的为8.3－18％，死亡率为39－90％[1,25]
F.J.Gainza[13]等将肝移植术后ARF定义为术后少尿需要肾脏替代治疗或血清肌酐scr≥1.5mg/dL，≥1.8mg/dL，≥2mg/ dL，据此对251例肝移植患者进行统计发生率分别为46％、30％、24％；而发生ARF的患者的住院天数明显多于非ARF患者。而需要RRT的患者死亡率是不需要者的10倍。O'Riordan A等[1]采用ADQI的RIFLE标准，对300例行肝移植术患者术后2周内进行统计，ARI的发生率为11.1%及ARF为25.7%，而ARF与患者术后30天、1年的生存率及整个的医院住院时间有影响，而ARI则没有影响。Guitard J[8 ]同样采用RIFLE标准报道ARI的发生率为41.5%及ARF为22.3%,ARF患者机械通气时间、ICU停留时间、整个住院时间及费用明显增加。Velidedeoglu E[11]等以术后1周内scr≥1.5mg/dL为标准，术后ARF发生率为39.2%,而慢性肾功能不全（CRD）发生率6％，发生CRD的大部分的患者曾发生了ARF。
但仍然有部分学者对此持乐观态度，认为肝移植术后ARF发生率较低，大多数程度较轻，预后较好，一般在术后28天内能恢复。中国台湾Chuang FR[25 ]等将67例肝移植患者进行观察，其术后ARF发生率为12％，平均发生时间为术后17.25天，认为肝移植术后ARF发生率低，且预后较好，大多数患者可在ARF诊断后1－3周内肾功能恢复。韩国S.G..Kim等[5 ]对67例肝移植术后患者观察发现，虽然肝移植术后ARF发生率较高为87％，但均为轻、中度肾功能损害，没有重度肾功能损害及需要血透的患者。Junge G等[7]报告了一个关于1352例肝移植病人术后大样本的回顾性分析，ARF发生率为12％，其中大部分病人（97％）肾功能在术后28天内恢复。
三．肝移植术后急性肾功能衰竭的危险因素研究
而肝移植术后急性肾功能不全是多因素作用的结果，主要为肾前性及肾性[2]，涉及到术前、术中、术后多方面的问题。
1．术前因素
1.1术前肾功能不全
有研究表明，肝移植术前25%的患者已出现了不同程度的肾功能障碍[4]。一项关于355例肝硬化急性肾衰病人的病因回顾性分析发现，58％为肾前性因素、41.7％为HRSⅠ型。仅仅0.3%为肾后性因素[26]。
终末期肝病患者尤其是失代偿的肝硬化患者常因上消化道大出血、大量腹水、水肿以及大量使用利尿药等，易存在有效循环容量不足，加之终末期肝病患者还存在心肌损害[27]，使心脏的舒张及收缩功能受损，引起心输出量的减少，血压降低、肾灌注减少，从而极易引起肾前性的急性肾功能衰竭；而我国是各种肝炎的高发地区，受体多为乙型肝炎相关的重型肝炎、肝硬化及肝癌，乙型肝炎病毒（HBV）感染也是术后ARF的高危因素[9]，其具体损害肾功能的机制目前还不明确，普遍认为HBV通过免疫机制生成免疫复合物直接攻击肾脏细胞、损伤肾小球滤过膜，并导致自身免疫损伤及免疫缺陷，临床上也称为乙肝病毒相关性肾炎。而丙肝病毒(HCV)也会造成相应的肾小球硬化等病变，HCV感染甚至是术后需要RRT的重要危险因素[7]。高胆红素血症也是术后ARF的重要因素，术前阻塞性黄疸的程度与术后肾功能不全之间呈直接相关[22]。其造成肾损害机制可能为浓缩的胆红素对肾小管造成直接刺激导致肾小管上皮细胞的脱落及坏死，其在肾小管中易形成管型，造成肾小管的阻塞，使肾小管腔内的压力增高而加重肾损伤。终末期肝病尤其是重型肝炎患者患者多有肠道菌群紊乱，且肝功能损害越重，肠道菌群紊乱尤为明显，肠黏膜屏障破坏，肠黏膜淤血、水肿通透性增加，使内毒素吸收增加，而内毒素引起全身机体瀑布式炎症反应，炎性细胞表达过高,血浆胶体渗透压下降所致肾前性有效循环血量不足,代谢产物及内毒素还可直接损害肾脏或引发肾细小动脉痉挛都会导致患者肾功能损害[28]。自发性细菌性腹膜炎（SBP）是失代偿肝硬化一个不容忽视的并发症，一般认为其是引发肝肾综合征的诱发因素[29]。另外感染、败血症甚至感染性休克等因素均是术前肾功能不全的重要诱发因素[6]。肝肾综合征（hepatorenal syndrome HRS）是在慢性肝病进行性肝功能衰竭和门静脉高压的基础上，内源性血管活性物质异常增加，动脉循环血流动力学改变：内脏小动脉明显扩张和全身动脉低血压,引起肾脏血管强烈收缩,以致表现为肾小球滤过率(GFR) 下降及氮质血症。是属于功能性肾衰竭，其分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型表现为肾功能急剧减退，预后较差，Ⅱ型则病情相对缓和，肾功能损害程度较轻，肝移植治疗对其有确切疗效，可逆转肾功能损害，但有研究表明HRSⅡ型是术后需要RRT的重要危险因素[7]。